Von Hippel-Lindau (VHL 逢希伯-林道) 症候群臨床處置及手術建議

北榮陳明晃醫師、台灣神經內分泌腫瘤學會2024/O/O整理

Von Hippel-Lindau disease (VHL症候群)，為衛生福利部國民健康署認定的罕見遺傳性疾病¹，發生率僅萬分之0.11到萬分之0.26²。目前已知此疾病是由於第三對體染色體上的VHL基因異常所致，VHL基因本身是一個腫瘤抑制基因(tumor suppressor gene) 。VHL 症候群的遺傳模式為體染色體顯性遺傳，約有80%是遺傳自患病的父母，20%為自發性突變疾病，致使癌細胞不正常的增生、進而產生腫瘤。臨床上病人經常以腎細胞癌(Renal Cell Carcinoma, RCC)、神經內分泌腫瘤(neuroendocrine tumor)、中樞神經血管母細胞瘤(CNS hemangioblastoma)、視網膜血管瘤(retinal hemangioblastoma)等表現，還可能併有胰臟及腎臟的囊腫(cysts)、嗜鉻細胞瘤(pheochromocytoma)、及腎細胞瘤(hypernephroma)等；病患常常罹患多處腫瘤、有時候甚至需要反覆接受手術治療及反覆復發、於各專科求助之後，方得確診。³一項回溯性資料顯示，VHL病人中約有5-17%併發神經內分泌腫瘤⁴，病人經常因神經內分泌腫瘤求診時，因專科醫師的警覺才得以確診。故學會邀請陳明晃醫師，參酌政府機關、國內外照護建議及臨床證據，為會員撰寫一篇簡明扼要的建議，希望有助於各位會員照顧VHL症候群的病患。

1. 如何診斷Von Hippel-Lindau症候群²

1. 症狀及家族史
2. VHL基因分析
3. 眼底鏡檢查（ophthalmoscopic）
4. 心臟超音波、腎臟超音波檢查
5. 電腦斷層 (CT)
6. 核磁共振攝影(magnetic resonance imaging, MRI )

2. Von Hippel-Lindau症候群的局部（手術）治療⁵

手術切除腫瘤的目的是在盡可能保護器官功能的同時並預防腫瘤轉移; VHL症候群相關腫瘤的臨床處置需要一支有經驗的多專科團隊。決定VHL患者是否需要立即手術是由醫師與患者共同考慮多個因素後做出的臨床決定，包括腫瘤特定特徵（如腫瘤大小、位置、生長速度）和患者特徵（如先前手術次數、目前器官功能、既往病史和患者偏好）。

2.1 胰臟神經內分泌腫瘤⁶

- 建議腫瘤術式如：遠端胰臟切除術/脾切除術或胰十二指腸切除術, 如Whipple procedure
- VHL Alliance³建議依照腫瘤大小和腫瘤生長速度，決定胰臟神經內分泌腫瘤(pNET)的手術處置，手術目的在於降低轉移的風險。對於直徑≥3公分的胰體或胰尾腫瘤和直徑≥2公分的胰頭腫瘤，建議進行外科手術。對於腫瘤大小不符合上述大小的患者，以及醫師評估不適合或病患不希望接受手術治療，並不需要立即進行手術
- 小於等於兩公分之胰臟神經內分泌腫瘤
  - <1公分的腫瘤比 1-2公分的腫瘤有較低的惡性度風險。其放射學特徵（均勻、邊界清楚）亦幫助判斷是否為良性腫瘤，此外腫瘤本身鈣化程度和周邊淋巴結大小亦可幫助判斷病患是否需要立即接受手術。
- 大於兩公分或併有淋巴結侵犯之胰臟神經內分泌腫瘤
  - 對於較大(> 2 公分) 、或惡性型態表現的非功能性腫瘤，手術切除建議採完全切除腫瘤及區域淋巴結廓清術。胰臟頭部腫瘤通常以胰十二指腸切除術（Whipple procedure）進行治療；胰臟體部或胰臟尾部腫瘤採用遠端胰臟切除術和脾切除術或保留脾臟的遠端胰臟切除術。

2.2 腎細胞癌⁷

腎細胞癌腫瘤直徑<3公分時，因轉移風險相對低，建議可採積極監測。腫瘤大小介於3-4公分時，仍可進行積極監測，並且在以下情況下可能不需立即手術，例如但不限於：

1. 1. 腫瘤生長相對緩慢
  2. 病灶外觀為複雜囊腫帶有實質部分，而實質成分的大小<3公分
  3. 患者接受過多次部分腎切除手術、或腫瘤位於腎臟中心位置，期望能盡可能保留病患腎臟功能和/或延遲病患仰賴透析的機會
  4. 患者有明顯的合併症影響手術的可行性
  5. 患者偏好非手術的局部治療，如燒灼治療

2.3 中樞神經系統神經母細胞瘤⁸

治療的主要方法是對於有症狀的腫瘤進行謹慎的手術切除。對於無症狀的腫瘤，但被評估為即將導致腦脊髓液阻塞的病患，應該即時治療。對於生長中但無症狀的腫瘤和/或位於無法手術的部位的患者，很可能不需要立即手術。

3. Von Hippel-Lindau症候群的全身性治療

- 目前台灣食物藥物管理署尚未核准VHL症候群可用的全身性治療
- 於2021年8月13日，美國食品藥物管理局批准了belzutifan用於VHL症候群患者的全身性治療，包含VHL症候群相關的腎細胞癌（RCC）、中樞神經系統神經母細胞瘤（CNS hemangioblastoma）血管瘤及胰臟神經內分泌腫瘤（pNET），並不需要立即手術的成年患者。¹⁰

LITESPARK-004（NCT03401788）⁹是一個phase 2臨床試驗，試驗設計及收案條件如下圖：

LITESPARK-004是一個open label的臨床試驗¹¹，共有61名VHL症候群併有RCC（VHL-RCC）的患者參與，收案條件包括VHL基因突變以及至少一個在腎臟中可測量的腫瘤，RCC腫瘤不大於3公分且不需要立即手術。這些病患還患有其他VHL相關腫瘤，包括CNS hemangioblastoma和pNET。患者每天服用belzutifan 120mg，直到疾病進展或無法忍受的副作用。

主要療效終點是由使用RECIST v1.1進行的放射學評估測定的整體反應率（objective response rate, ORR）。其他療效終點包括反應持續時間（duration of response, DoR）和達到腫瘤反應所需時間（time to response, TTR）。在追蹤37.8個月之後，VHL－RCC患者的ORR為64%。；TTR中位數為11.1個月，DoR中位數尚未達到。在22名患有pNET的患者中，ORR為91％；中位DoR尚未達到。在50名患有CNS hemangioblastomas的患者中，ORR為44％；中位DoR尚未達到。在12名患有視網膜血管母細胞瘤(retinal hemangioblastoma)的患者中，16位可評估的病患中，100％腫瘤有反應。18％的患者（n = 11）發生了3級與治療相關的不良事件（TRAEs），其中貧血最常見（n = 7; 11％）。所有病患未發生4或5級TRAEs。

文獻出處：

衛生福利部國民健康署公告罕見疾病名單https://www.hpa.gov.tw/Pages/Detail.aspx?nodeid=596&pid=1065
罕見疾病基金會, https://www.tfrd.org.tw/tfrd/rare_b/view/id/212
The VHL Alliance. VHL Handbook 6th Edition. 2020.
Joseph et al., Surgery 2007 December ; 142(6): 814–818.
Narayan et al., Cancer 2022 Nov; 14(21): 5313.
NCCN Guideline, Neuroendocrine and Adrenal Tumors, 2023 Version 1
NCCN Guideline, Kidney Cancer, 2024 Version 3
NCCN Guideline, CNS Cancer, 2023 Version 1
Else et al., Clinical Cancer Research, 2024 Feb 23. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-23-2592.
FDA approves Belzutifan for cancers associated with von Hippel-Lindau disease （https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-Belzutifan-cancers-associated-von-hippel-lindau-disease）
Srinivasan et al., ESMO Congress 2022, mini oral session 2:GU tumor, non-prostate, LBA69

Von Hippel-Lindau (VHL 逢希伯-林道) 症候群臨床處置及手術建議